No âmbito do projeto de investigação 85/18 - Role of NT3/TrkC in the regulation of fear, apoiado pela Fundação BIAL, Mónica Santos e colaboradores, com recurso a um modelo comportamental de extinção do medo, avaliaram ratinhos que extinguiram com sucesso o medo e aqueles que falharam. As diferenças interindividuais na capacidade de extinguir o medo têm um duplo resultado: primeiro na definição da vulnerabilidade para desenvolver ansiedade e perturbações relacionadas com o medo, e segundo, na determinação da eficácia da terapia de exposição para pacientes com estas perturbações. Efetivamente, os mecanismos de extinção do medo que estão na base das terapias de exposição estão frequentemente comprometidos em pacientes com perturbações relacionadas com o medo. A formação de memórias de medo e a sua extinção depende de eventos de plasticidade sináptica que ocorrem nos microcircuitos de medo e extinção da amígdala. Com recurso ao modelo referido, a equipa identificou o papel crucial do sistema NT3-TrkC na extinção do medo através da modulação da composição NMDAR da amígdala e da plasticidade sináptica. Este estudo valida a via TrkC como um potencial alvo terapêutico para indivíduos com doenças relacionadas com o medo, e revela que a combinação de terapias de exposição com fármacos que potenciam a plasticidade sináptica pode representar uma forma mais eficaz e duradoura para o tratamento de perturbações de ansiedade. Mais informações disponíveis no artigo The amygdala NT3-TrkC pathway underlies inter-individual differences in fear extinction and related synaptic plasticity publicado na revista científica Molecular Psychiatry.
ABSTRACT
Fear-related pathologies are among the most prevalent psychiatric conditions, having inappropriate learned fear and resistance to extinction as cardinal features. Exposure therapy represents a promising therapeutic approach, the efficiency of which depends on inter-individual variation in fear extinction learning, which neurobiological basis is unknown. We characterized a model of extinction learning, whereby fear-conditioned mice were categorized as extinction (EXT)-success or EXT-failure, according to their inherent ability to extinguish fear. In the lateral amygdala, GluN2A-containing NMDAR are required for LTP and stabilization of fear memories, while GluN2B-containing NMDAR are required for LTD and fear extinction. EXT-success mice showed attenuated LTP, strong LTD and higher levels of synaptic GluN2B, while EXT-failure mice showed strong LTP, no LTD and higher levels of synaptic GluN2A. Neurotrophin 3 (NT3) infusion in the lateral amygdala was sufficient to rescue extinction deficits in EXT-failure mice. Mechanistically, activation of tropomyosin receptor kinase C (TrkC) with NT3 in EXT-failure slices attenuated lateral amygdala LTP, in a GluN2B-dependent manner. Conversely, blocking endogenous NT3-TrkC signaling with TrkC-Fc chimera in EXT-success slices strengthened lateral amygdala LTP. Our data support a key role for the NT3-TrkC system in inter-individual differences in fear extinction in rodents, through modulation of amygdalar NMDAR composition and synaptic plasticity.
